سنتز تک ظرف تعدادی از مشتقات ایمیدازولهای چهار استخلافی و سه استخلافی در حضور نانوکاتالیست ها

بخش اول: واکنش های چند ترکیبی مقدمه واکنش های چند ترکیبی (mcr) در سنتز آلی از اهمیت خاصی برخوردار هستند. این واکنش ها در سال ???? توسط استرکر کشف شدند. در این واکنش ها سه یا تعداد بیشتری از مواد شروع کننده واکنش داده و یک محصول را تشکیل می دهند. به عبارت دیگر ایجاد چندین پیوند جدید، در یک مرحله به صورت یک جا و همزمان انجام می شود که همه یا اکثر اتم های واکنش دهنده، در محصول نهایی شرکت دارند[?]. واکنش های چند ترکیبی را می توان به صورت جدول (?-?-?) تقسیم بندی کرد. جدول (?-?-) انواع اساسی از واکنش های چند ترکیبی نوع mcr طرح کلی واکنش در واکنش های ترکیبی نوع اول، مواد شروع کننده، حدواسط ها و محصولات در یک تعادل تغییرپذیر هستند، به طوری که حالت های متفاوتی از تعادل می تواند وجود داشته باشد. محدوده ی بازده بین ?تا ???% متغیر می-باشد. در اغلب موارد، وجود واکنش های جانبی و همراه بودن محصول با مخلوطی از مواد شروع کننده و یا حدواسط ها جداسازی محصول را مشکل می سازد. واکنش های چند ترکیبی نوع دوم، شامل واکنش های مقدماتی تعادلی و واکنش نهایی برگشت ناپذیر هستند. مزیت این نوع واکنش ها این است که تعادل کلی به سمت محصولاتی ب مرحله نهایی برگشت ناپذیر انتقال داده می شود. چنین مراحل برگشت ناپذیری می توانند از یک سری واکنش های گرمازا از قبیل واکنش بسته شدن حلقه یا آروماتیسیته شدن و غیره ایجاد شوند. واکنش های چند ترکیبی نوع سوم، شامل توالی از واکنش های مقدماتی ونهایی برگشت ناپذیر هستند. هر چند این نوع واکنش ها در شیمی مقدماتی به ندرت اتفاق می افتند اما بسیاری از واکنش های بیوشیمیایی متعلق به این نوع واکنش هستند. برگشت ناپذیری واکنش های جزئی به دلیل موقعیت ترمودینامیکی و یا ترکیب شدن واکنش های گرمازا با گرماگیر است. این نوع واکنش ها دارای انتخاب گزینی بالا و تسریع یافتگی آنزیمی هستند به گونه ای که محصولات جانبی به ندرت تشکیل می شوند و در صورت تشکیل به طور آنزیمی حذف و دوباره وارد گردش می شوند. با توجه به اینکه این طبقه بندی، یک طبقه بندی ایده آل است این امکان وجود دارد که تعدادی از واکنش ها در این طبقه بندی قرار نگیرند و دارای انتقالات و تحولات متغیر باشند. واکنش چند ترکیبی روشی مفید برای سنتز مولکول های متنوعی هستند که بدون جداسازی مواد حدواسط صورت می گیرند. از محاسن این نوع واکنش ها می توان به کاهش تعداد مراحل واکنش صرفه جویی انرژی کاهش مصرف مواد شیمیایی کاهش تولید محصولات فرعی کاهش هزینه و کاهش تکنسین مورد نیاز آزمایشگاه ذکر کرد. یک آنالیز ریاضی ساده جنبه دیگری از شیمی این واکنش ها را نشان می دهد. تعداد محصولات با افزایش نوع مواد شروع کننده (x)و تعداد هر نوع ماده شروع کننده (n)افزایش می یابد. برای مثال در واکنش تراکم rcho, rcooh, rnh2 وrcn که ? =x و ?????=n است. تعداد غیر قابل باور ???? = ???? × ????× ???? × ????= xnمولکول محصول از ???? مولکول واکنش دهنده را تولید می کند. در واکنش های یک جا مراحل وزن کردن محصولات افزایش مواد اولیه کنترل مواد واکنش و روش های جداسازی شامل (خاتمه دادن واکنش، استخراج، تقطیر، کروماتوگرافی و تعیین ساختار محصولات) فقط یک بار اجرا می شود و تأثیر زیادی در کاهش هزینه و زمان واکنش دارد[?و?]. ?-?-?- ایمیدازول ایمیدازول یک ترکیب هتروسیکل آروما تیک است که بیشتر به عنوان یک آلکالوئید طبقه بندی شده است که در آب و حلال های قطبی حل می شود[?]. ایمیدازول به ترکیب اصلی c3h4n2 و ایمیدازول ها به دسته ای از هتروسیکل ها با ساختار حلقوی مشابه اما با استخلافات متفاوت نسبت داده می شود که درساختار مواد بیولوژی مهمی از قبیل هیستیدن و هیستامین حضور دارند. ساختار ایمیدازول از سه کربن و دواتم نیترو‍‍‍‍‍‍ژن تشکیل شده است. دیاگرام اوربیتال مولکولی این ترکیب نشان می دهدکه هریک از سه اتم کربن با یک الکترون، نیتروژن آزولی با ?الکترون و نیتروژن دیگر با ? الکترون آروماتیسیته شش تایی برای این ترکیب ایجاد می کنند.علاوه بر این ابر الکترونی از شش الکترون پای غیرمستقر در بالا و پایین حلقه تشکیل می شود که باعث پایدار شدن حلقه ایمیدازول می شود (طرح ?-?-?). طرح ?-?-? ساختار حلقه ی ایمیدازول به دلیل آروماتیسته شش تای به صورت هیبریدی از ساختارهای رزونانسی در نظر گرفته می شود (طرح? -?-?). طرح ?-?-? همان طور که در طرح (?-?-?) ملاحظه می شود اتم نیتروژن آزولی یک جفت الکترون اضافی در اوربیتالp خود دارد که نسبت به ابر الکترونی عمود است و در پایداری حلقه نقشی ندارد، اما این جفت الکترون باعث می-شود که ایمیدازول هم خاصیت بازی و هم نوکلئوفیلی داشته باشد. ایمیدازول با (?pka= ) نسبت به بقیه آزول-ها باز قوی تری است و با بسیاری از واکنش دهنده های اسیدی ،نمک های کریستالی پایدار تشکیل می دهند. به طور کلی تمام مشتقات ایمیدازولی می توانند با عوامل آلکیله کننده نمک های پایداری تشکیل دهند. ضمناً پایداری زیاد کاتیون ایمیدازولیوم نسبت به کاتیون های آزولی دیگر به مرتبه بالای تقارن این نمک نسبت داده می شود .علاوه-براین ایمیدازول ها یک پروتون اسیدی دارند که به آسانی با یون های فلزی تشکیل نمک می دهند. بررسی خواص فیزیکی ایمیدازول نشان می دهد که نقطه ی جوش آن (c? ???) خیلی بیشتر از نقطه ی جوش آنتی سیپاد است و این به دلیل گسترش پیوند هیدروژنی می باشد (طرح ?-?-?). طرح ?-?-? همچنین مشخص شده است ایمیدازول هایی که در موقعیت (?) خود استخلاف ندارند دارای دو فرم تاتومری می باشند. این تاتومرها در تعادل سریعی با یکدیگر هستند، بنابراین ?- آلکیل ایمیدازول با ?- آلکیل ایمیدازول یکسان است. این پدیده را می توان با قرار دادن شماره های متناوب داخل پرانتز مشخص کرد و آن را را به صورت ( ?) ?- آلکیل ایمیدازول نامگذاری کرد. مروری بر واکنش های حلقه ی ایمیدازول واکنش های جانشینی نوکلئوفیلی و واکنش های رادیکالی واکنش های جانشینی الکتروفیلی: بسیاری از واکنش های حلقه ایمیدازولی به صورت جانشینی انجام می شوند تا آروماتیسیته حلقه حفظ شود.واکنش پذیری ایمیدازول نسبت به واکنش دهنده های الکتروفیلی، حدواسط بین واکنش پذیری بالایی از هتروسیکل های پنج عضوی مونو هترو اتم و پیریدین می باشد. واکنش جانشینی الکتروفیلی ایمیدازول ها با توجه به نوع و موقعیت استخلاف ها بر روی حلقه ی ایمیدازولی می تواند در موقعیت های ?و?و? حلقه ی ایمیدازولی صورت گیرد (طرح ?-?-?-الف) و (طرح 1-1-4-ب). طرح ?-?-?-الف طرح ?-?-?-ب قابل ذکر است که واکنش های نیتراسیون، سولفونه شدن و تبادل دوتریم در سولفوریک اسید دوتره شده ی غلیظ ، به دلیل تقارن اسید مزدوج حلقه ی ایمیدازولی، تنها منجر به تولید محصول (?)? ایمیدازول تک استخلافی می شوند .(طرح ?-?-?). طرح ?-?-? جانشینی نوکئلوفیلی به طورکلی جانشینی های نوکلئوفیلی به سختی با ایمیدازول انجام می شوند. برای مثال هالوایمیدازول ها واکنش جانشینی نوکلئوفیلی را در شرایط عادی به خوبی انجام نمی دهند اما حضور گروه های فعال کننده مانند (گروه های الکترون کشنده در موقعیت ? حلقه) باعث مستعد شدن هالوایمیدازول ها به انجام واکنش جانشینی نوکلئوفیلی در موقعیت ? حلقه می شوند .(طرح ?-?-?) طرح ?-?-? جانشینی رادیکالی واکنش ایمیدازول ها با حدواسط های رادیکالی به طور انتخابی در موقعیت ? حلقه ی ایمیدازولی انجام می شود .(طرح ?-?-?) طرح ?-?-? با توجه به اهمیت سنتز ایمیدازول ها در سنتز شیمی آلی تا کنون روش های متعددی برای سنتز این نوع ترکیبات گزارش شده است. به طور معمول بسیاری از روش ها بر اساس اینکه کدام و چه تعداد پیوند، حلقه ایمیدازولی را تشکیل می دهند طبقه بندی شده اند. برای مثال در روش دباس پیوندهای ?و?)، (?و?)، (?و?) تشکیل می شوند وهر واکنش دهنده به عنوان یک جزء از حلقه مورد استفاده قرار می گیرد. لذا این روش یک سنتز با تشکیل سه پیوند خواهد بود. مثال هایی از این روش در زیر آورده شده است. تشکیل یک پیوند : پیوند (?و?) یا (?و?) تشکیل دو پیوند : پیوند (?و?) و (?و?) تشکیل سه پیوند: (?و?)، (?و?) و (?و?) تشکیل چهار پیوند : تشکیل از هتروسیکل های دیگر ?-?-?- اهمیت بیولوژی ایمیدازول ایمیدازول ها از مهمترین ترکیبات هتروسیکل پنج عضوی هستند که در ساختار بسیاری از مولکول های طبیعی یافت می شوند. از مولکول های طبیعی فعال بیولوژیکی می توان به لپیدلین b و a اشاره کرد که از ریشه ی لپیدیوم مینی قابل استخراج می باشند. روش سنتزی لیپدلین bبا استفاده از تابش ریزموج در (طرح ?-?-?) آورده شده است. طرح?-?-? این آلکالوئید ساده دارای خاصیت کشندگی میکرومولار علیه چندین نوع سلول سرطانی انسان می باشد. همچنین اهمیت بیولوژی سیستم حلقه ایمیدازولی باعث شده است که از آن به عنوان یک ساختار معمول در سنتز بسیاری از ترکیبات مانند قارچ کش ها [?]، علف کش ها [??] ، عوامل تنظیم کننده رشد گیاه [??]، و عوامل درمان شناسی [??] استفاده شود. بخشی از ترکیبات دارای حلقه ی ایمیدازولی مانند (اولمسارتان، لوسارتان، اپروسارتان و تریفناگرل) فعالیت دارویی از خود نشان می دهند .(طرح ?-?-?). اولمسارتان لوسارتان اپروسارتان تریفناگرل طرح ?-?-? داروهای اپروسارتان، اولمسارتان و لوسارتان باعث تعدیل شدن فشار خون بالا می شوند.داروی تریفناگرل باعث کاهش تجمع عوامل لخته کننده خون در رگ ها می شوند. مسیر سنتزی تریفناگرل در (طرح ?-?-??) آورده شده است .[??] طرح?-?-?? به طور ویژه، ?و?- ایمیدازول های دی آریل استخلافی به عنوان بازدارنده های بخش پروتئینی فعال کینازها شناسایی شده اند. بخش پروتئینی فعال کینازها از خانواده پروتئن های سرین/ ترئونین هستند که نقش مهمی در پاسخ های سلولی نسبت به سیگنال های خارجی دارند. (خاصیت اینفلماتوری) با استفاده از بازدارنده های ایمیدازولی بخش فعال پروتئینی کینازها می توان بیماری های اینفلماتوری را درمان کرد. بخش دوم: کاتالیزورها ?-?-مقدمه کاتالیزور جسمی است که سرعت یک واکنش شیمیایی را بدون آنکه در واکنش مصرف شود، زیاد می کند. کاتالیزور را می توان بدون تغییر، در پایان واکنش بازیابی کرد. حضور یک کاتالیزور اثر حتمی بر سرعت واکنش ندارد. یک واکنش کاتالیزور شده دارای مسیر یا مکانیسم ویژه ای است که با واکنش کاتالیزور نشده تفاوت دارد. مثلاً فرض کنید که واکنش کاتالیز نشده با برخورد بین مولکول های x و y صورت گیرد. x+y?xy واکنش کاتالیزور شده ممکن است مکانیسمی دو مرحله ای داشته باشد: (1) x+c ? xc (2) xc+y?xy+c که در آن c کاتالیزور است. توجه داریم که کاتالیزور در مرحله اول به مصرف می رسد و در مرحله دوم دوباره تولید و مکرر به کار گرفته می شود به این ترتیب فقط مقدار کمی از کاتالیزور برای انجام واکنش لازم است. ?-?-?- خواص و مشخصات کاتالیزور برخی از خواص کاتالیزور خواص تعیین کننده و اصلی آن است که از آن میان می توان به فعالیت گزینش پذیری و پایداری اشاره کرد برخی دیگر خصوصیات فرعی و مشخصات فنی آن است که آن را قابل استفاده در مقیاس صنعتی می نمایند. از این گروه می توان از: قابلیت بازیابی، تکرارپذیری، خصوصیات ظاهری، ناپایداری مکانیکی و حرارتی و قیمت نام برد. ?-?-?-?- فعالیت کاتالیزور فعالیت زیاد کاتالیزور سبب افزایش سرعت واکنش خواهد شد. امکان ایجاد واکنش در شرایط آسان، مانند دمای پایین را میسر می سازد. این امر دستیابی به گزینش پذیری و پایداری بهتر کاتالیزور در محدوده ترمودینامیک مساعدتری را موجب می شود. ?-?-?-?- گزینش پذیری کاتالیزور گزینش پذیری بالا موجب می شود که با محدودتر کردن واکنش مزاحم، موازی یا متوالی محصولات مورد نظر را با بازده خوبی به دست آورد. بافت کاتالیزور (به خصوص حجم و توزیع تخلخل) باید برای کاهش محدودیت های نفوذی درونی که در آن واکنش های متوالی باعث افت سریع گزینش پذیری می گردد بهینه سازی شود. ?-?-?-3?- پایداری کاتالیزور در صورتی کاتالیزور از پایداری مناسبی برخوردار خواهد بود که تغییرات ساختمان آن در طول زمان در شرایط به کارگیری و بازیابی به کندی صورت گیرد [??]. ?-?-?- کاتالیزور ناهمگن اساساً، کاتالیزور به عنوان یک ترکیب شیمیایی در نظر گرفته می شود که قادر به اعمال اثر تسریع کنندگی و اثر جهت دهندگی بر پیشرفت واکنشی باشد که از نظر ترمودینامیکی امکان پذیر است. علاوه بر این باید بدون تغییر در پایان واکنش باقی بماند. هنگامی که کاتالیزور به صورت محلول در محیط واکنش است کاتالیزور همگن و وقتی کاتالیزور فازی مجزا از واکنش تشکیل می دهد کاتالیزور ناهمگن نامیده می شود. در اکثر موارد کاتالیزور جامدی است که از تماس با آن واکنشگرهای گازی یا مایع متحول می شوند و در نتیجه خیلی اوقات عبارت کاتالیزور تماسی، برای نامیدن کاتالیزور ناهمگن بکار می رود. همانطور که بدون کاتالیزور آنزیمی هیچ یک از اشکال حیات نمی توانست وجود داشته باشد بدون کاتالیزور صنعتی (همگن یا ناهمگن) جامعه صنعتی مدرن ما هرگز به وجود نمی آید [??]. ?-?-?-?- مزایای استفاده از کاتالیزورهای هتروژن یا ناهمگن کاتالیست های هتروژن مزایای بسیاری نسبت به همتاهای هموژن خود دارند که آن ها را برتر می سازد و از آن میان می توان به موارد زیر اشاره کرد: ?. به سادگی و با صاف کردن از محیط واکنش خارج می شوند. ?. نیاز به مراحل خنثی سازی اسید ندارند و باعث ساده تر شدن دستور کار می شوند. ?. استفاده از آن ها خطرات استفاده از اسیدهای متداول هموژن را ندارد. ?. پس از فعال سازی می توان به دفعات از آن ها استفاده کرد. ?. از نظر اقتصادی مقرون به صرفه اند. ?. آلودگی و پسماند ندارند و دوستدار محیط زیست و شیمی سبز هستند. ?. در صنعت، موجب ایجاد خوردگی و تخریب تجهیزات نمی شوند. ?. گزینش پذیری واکنش را در بعضی موارد بهبود می دهند [??]. ?-?-?- کاتالیست های اسیدی جامد و کاربرد آن ها تنگناهای قوانین زیست محیطی، صنعتگران و شیمی دان ها را به تفکر وا داشته تا به شیوه های نوینی دست یابند که دیگر از اسیدهای معدنی مایع در واکنش های شیمیایی استفاده نشود. استفاده از کاتالیزورهای اسیدی هتروژن باعث می شود تا جدا کردن کاتالیست بسیار ساده شود و مقادیر پس مانده های سمی تولیدی به حداقل برسند. از میان اسیدهای هموژن متداول معدنی، h2so4، hcl، hclo3 و bf3 در بسیاری از واکنش های آلی در آزمایشگاه ها و صنعت به کاربرده می شوند. این اسیدها دارای معایب زیادی هستند که استفاده از آن ها را دشوار و نامطلوب می سازد. برای غلبه بر این معایب و مضرات، استفاده از اسیدهای جامد که نوع جدید از اسیدها هستند پیشنهاد می شود. اسیدهای جامد متداول شامل زئولیت ، خاک رس ، آلومینا ، هتروپلی اسیدها ،